Artikel bewaren

Je hebt een account nodig om artikelen in je profiel op te slaan

Login of Maak een account aan
Reacties0

RAAS-remmers ontrafeld; handvatten voor de POH

Avatar
Redactie NHG/BSL

RAAS-remmers

Het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) is een complex systeem waarmee het lichaam de bloeddruk en de hoeveelheid circulerend vocht en elektrolyten regelt. RAAS-remmers verlagen de bloeddruk door remming van dit systeem.
De ACE-remmers zijn de meest bekende RAAS-remmers. Ook angiotensine-II-antagonisten zijn RAAS-remmers. Sinds kort is er een derde categorie, waarvan nu één vertegenwoordiger op de markt is: de renineremmers. Deze laatste noemen we hier omdat je als praktijkondersteuner het middel tegen kan komen als het door een specialist voorgeschreven is. Het middel is echter niet opgenomen in de NHG-Standaarden en wordt niet verder besproken. (zie figuurl 1).

Het renine-angiotensine-aldosteron systeem

In het kort komt het RAAS erop neer dat de nier renine uitscheidt in de bloedbaan als de bloeddruk of de hoeveelheid circulerend volume daalt of als er te weinig natrium in het bloed circuleert. Renine zet het door de lever geproduceerde angiotensine om in angiotensine I. Angiotensine I wordt vervolgens omgezet in angiotensine II door een enzym dat in verschillende organen wordt geproduceerd, het angiotensine converting enzyme (ACE). Angiotensine II werkt sterk vasoconstructief en zorgt er onder andere voor dat de bijnierschors aldosteron afscheidt. Het gevolg is bloeddrukstijging, vasthouden van natrium en water in de nier en een toename van de kaliumuitscheiding. Angiotensine II en renine in het bloed remmen weer de afscheiding van renine door de nier.
ACE-remmers en angiotensine II antagonisten grijpen elk op een ander punt in het RAAS aan.
Ook bètablokkers, die tot een andere groep bloeddrukverlagende middelen behoren, beïnvloeden de renineproductie door vermindering van de bloeddoorstroming in de nier. Bètablokkers bespreken we in een volgend artikel.
[[tbl:316]]
[[tbl:317]]
[[tbl:318]]

Prijsverschillen

Er zijn grote prijsverschillen tussen ACE-remmers onderling en tussen ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten. Zo kost een maand behandelen met 10 mg enalapril circa 50 eurocent. Captopril is tweemaal zo duur. Een maand behandelen met losartan 50 mg kost circa 20 euro.

ACE-remmers

Werking

Hypertensie

ACE-remmers verlagen de bloeddruk doordat ze zich aan ACE (angiotensine converting enzyme) binden. Dit belemmert het omzetten van angiotensine I in angiotensine II waardoor bloedvatverwijding optreedt (zie ook figuur 1). ACE-remmers beïnvloeden niet de hartfrequentie of het hartminuutvolume (de hoeveelheid bloed die het hart per minuut pompt). De doorbloeding van de nier neemt toe en de filtratie van bloed in de glomerulus blijft onveranderd.
[[img:278]]
Het kan een aantal weken duren voordat de volledige bloeddrukdaling is bereikt. Bij mensen van het negroïde type is het effect van een ACE-remmer vaak minder.

Hartfalen

ACE-remmers hebben een gunstig effect bij hartfalen, bijvoorbeeld bij een verminderde pompfunctie van het hart na een myocardinfarct. Hartfalen is ook de belangrijkste indicatie voor het voorschrijven van ACE-remmers. Er is wetenschappelijk bewijs dat ze bij patiënten met hartfalen de morbiditeit en mortaliteit verlagen.

Diabetes met verminderde nierfunctie

Bloeddrukverlaging is gunstig bij diabetische nefropathie. Dat effect is te bereiken met alle antihypertensiva. Bijzonder voor de ACE-remmers is echter dat ze ook nog een specifieke werking hebben tegen eiwitverlies door de nier (antiproteïnurisch effect). Het mechanisme hiervan is niet geheel opgehelderd.
Eiwitverlies door de nier (proteïnurie) is een teken van schade aan de nier. Dit treedt op bij diabetespatiënten, speciaal als ze ook hypertensie hebben, en is prognostisch ongunstig. Bij een albumine-excretie in de urine van meer dan 300 mg per 24 uur is sprake van macroalbuminurie. Als de uitscheiding van albuminie 30 tot 300 mg per 24 uur bedraagt, is er sprake van microalbuminurie. Bij diabetische nefropathie bestaat macroalbuminurie, hypertensie en een teruglopende nierfunctie.
Alle ACE-remmers verbeteren bij diabetische nefropathie de prognose en verminderen de achteruitgang van de nierfunctie. Bij diabetes mellitus met microalbuminurie (albumine-excretie in urine van 30-300 mg per 24 uur) hebben ACE-remmers waarschijnlijk een vergelijkbare gunstige werking, maar hiervoor bestaat (nog) geen wetenschappelijk bewijs.
ACE-remmers zijn de eerste keus bij hypertensie als de patiënt ook diabetes mellitus heeft. Daarnaast zijn ACE-remmers bij nierschade met eiwitverlies (macro- en microalbuminurie) de eerste keus.

Verschillende ACE-remmers

De verschillende ACE-remmers lijken in effectiviteit en werking sterk op elkaar, al zijn ze niet allemaal voor dezelfde indicaties geregistreerd. Ze verschillen het meest in opname en uitscheiding. Alle ACE-remmers behalve captopril en lisinopril zijn pro-drugs; dat wil zeggen dat ze pas werkzaam zijn na omzetting in de lever tot een werkzame metaboliet. De duur van de binding van de ACE-remmer aan ACE bepaalt de effectieve halfwaardetijd en die is veel langer dan de plasmahalfwaardetijd, de tijd die nodig is voor uitscheiding van de helft van de vrije fractie in het plasma.
Dat betekent dat de toedieningsfrequentie onafhankelijk is van de plasmahalfwaardetijd. Bij hypertensie is de dosering eenmaal, een enkele maal tweemaal per dag. Bij hartfalen kan de dosering frequenter zijn.
Bijna alle ACE-remmers worden via de nieren uitgescheiden. Een uitzondering is fosinopril, dat vooral via de lever wordt uitgescheiden.

Bijwerkingen

  • (Orthostatische) hypotensie in het begin van de behandeling kan bij alle ACE-remmers optreden, met name na een eerste dosis en na dosisverhoging,. Symptomen als duizeligheid, zwakte en zelden syncope kunnen hierbij optreden. Geef daarom in het begin een lage dosering, met name bij oudere patiënten, en verhoog deze voorzichtig.
  • Prikkelhoest als bijwerking komt regelmatig voor, vooral bij hogere doseringen en vaker bij vrouwen en niet-rokers. De droge hoest ontstaat meestal binnen een maand nadat met een ACE-remmer is begonnen, verdwijnt zelden spontaan, maar soms wel bij een lagere dosering. Na staken van de behandeling verdwijnt de hoest binnen een maand.

  • Bij een al bestaande slechte nierfunctie kunnen ACE-remmers leiden tot nierinsufficiëntie of hyperkaliëmie. Daarom is controle van de nierfunctie en het kalium na begin van de behandeling nodig.
  • Soms treden allergische huidreacties op. Angio-oedeem met zwelling van het gezicht, de lippen, tong, glottis en/of larynx is een zeldzame bijwerking (0,1–0,5%) die in de eerste week van de behandeling optreedt.

Interacties

  • Niet combineren met kaliumsparende diuretica of kaliumzouten vanwege een mogelijke hyperkaliëmie. Het risico hierop groeit indien de patiënt ook een NSAID gebruikt of diabetes mellitus of een verminderde nierfunctie heeft.
  • NSAID’s verminderen de werking van ACE-remmers.
  • Diuretica kunnen het risico van eerstedosishypotensie versterken; stop daarom drie dagen vóór de start van de ACE-remmer met het diureticum en begin met een lage dosis ACE-remmer.
  • Let bij diabetici die insuline of orale antidiabetica gebruiken op hypoglykemie.

Contra-indicaties

Angio-oedeem in de anamnese (al dan niet in verband met een ACE-remmer). Overgevoeligheid voor ACE-remmers.

Zwangerschap en lactatie

Niet gebruiken bij zwangerschap en lactatie.

Algemene adviezen voor de praktijk bij het gebruik van ACE-remmers

  • Alle ACE-remmers zijn bruikbaar voor behandeling van hypertensie, al zijn zij bij behandeling van hypertensie zonder comorbiditeit geen eerste keus.
  • Bij behandeling van hypertensie zonder comorbiditeit met geneesmiddelen gaat in eerste instantie de voorkeur uit naar behandeling met een diureticum of een bèta-blokker. Bij patiënten met diabetes mellitus en/of hartfalen, en/of met verminderde nierfunctie is een ACE-remmer, naast eventuele andere medicatie, een goede eerste keus.
  • Start altijd met een lage dosering, met name bij oudere patiënten en stop een al bestaande therapie met een diureticum 3 dagen voor de start met een ACE-remmer. Controleer voor het starten met ACE-remmers de nierfunctie en serumkalium en herhaal deze controle 14 dagen na de start.
  • Wees alert op hoest als bijwerking en vraag hier expliciet naar bij de eerste controles na starten; immers niet alle patiënten melden spontaan dat ze hoesten.
  • Als prikkelhoest hinderlijk is, kan een angiotensine-I-antagonist de ACE-remmer vervangen .
  • Combineer bij mensen van het negroïde type een ACE-remmer met een diureticum, dat versterkt de bloeddrukverlagende werking.
  • De NHG-Standaard geeft geen helder advies over de keuze tussen de verschillende ACE-remmers. Enalapril of captopril zijn op grond van de ruime ervaring met deze middelen en de prijs een goede keuze.

Angiotensine-II-receptor(AT)antagonisten

Werking

Angiotensine-II-receptorantagonisten grijpen in op het RAAS, maar op een andere plek dan de ACE-remmers. Ze blokkeren de (AT1) receptor voor angiotensine II en remmen zo de vaatvernauwende werking van angiotensine II. Tevens blokkeren ze de aldosteronafgifte. (Zie figuur 1.)
Er zijn twee receptoren voor angiotensine II: de angiotensine1-receptor, dit is de belangrijkste receptor voor de bloeddrukverlagende werking, en de angiotensine2-receptor, die voor de bloeddruk van weinig belang is. De angiotensine-II-receptorantagonisten grijpen aan op de angiotensine1-receptor en worden daarom ook wel angiotensine1-receptorantagonisten genoemd.
De binding aan de angiotensine1-receptor bepaalt de werkingsduur. Deze is in het algemeen 24 uur zodat een eenmaaldaagse dosering volstaat. De halfwaardetijd van de angiotensine1-receptorantagonist zelf (of van een eventuele werkzame metaboliet) is in het algemeen veel korter.
Het duurt 3-6 weken voor maximale bloeddrukverlaging optreedt. angiotensine1-receptorantagonisten worden in de lever afgebroken en uitgescheiden in de gal en in de urine.
Het bloeddrukverlagend effect van de angiotensine1-receptorantagonist (of angiotensine-II-receptorantagonisten) is vergelijkbaar met dat van de ACE-remmers.

Indicaties

Alle angiotensine1-antagonisten zijn geregistreerd voor behandeling van hoge bloeddruk. Van enkele is inmiddels aangetoond dat ze de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hart- en vaatziekten verlagen. Daarnaast schrijft de arts ze voor bij hartfalen en diabetes met verminderde nierfunctie. De werking bij deze indicaties is vergelijkbaar met die van ACE-remmers.

Bijwerkingen

De verschillen in bijwerkingen tussen de ACE-remmers en angiotensine1-antagonisten betreffen met name de bijwerking kriebelhoest, die minder optreedt bij angiotensine1-receptorantagonist. De andere bijwerkingen zijn vergelijkbaar.
Ook bij enkele angiotensine1-antagonisten is melding gedaan van angio-oedeem.

Interacties

Vergelijkbaar met ACE-remmers. Niet combineren met ACE-remmers.

Contra-indicatie

Gestoorde leverfunctie.

Zwangerschap en lactatie

Niet gebruiken bij zwangerschap en lactatie.

Algemene adviezen voor de praktijk bij het gebruik van angiotensine1-antagonisten

Bij de behandeling van hypertensie zijn er minder gegevens van angiotensine1-antagonisten over de invloed op morbiditeit en/of mortaliteit dan van ACE-remmers en er ontbreken direct vergelijkende onderzoeken met ACE-remmers. Het is dus niet duidelijk of angiontensine1-antagonisten een beter of minder effect hebben dan ACE-remmers. Ook zijn er nog relatief weinig resultaten beschikbaar van gerandomiseerde onderzoeken waarin de effectiviteit van angiotensine1-antagonisten is vergeleken met die van andere antihypertensiva. Daarom komt een angiotensine1-antagonist vooralsnog slechts in aanmerking als alternatief voor een ACE-remmer, indien bij gebruik van een ACE-remmer prikkelhoest een probleem. Het is geen eerstekeusmiddel.
Start altijd met een lage dosering, met name bij oudere patiënten en stop een al bestaande therapie met een diureticum 3 dagen voor de start. Het diureticum kan na 3 dagen weer worden toegevoegd. Controleer voor het starten nierfunctie en serumkalium en herhaal de bepaling 14 dagen na de start. Dit is speciaal van belang als de nierfunctie al slecht is, omdat een verdere verslechtering kan optreden.
Combineer bij mensen van het negroïde type een angiotensine1-antagonist met een diureticum: dat versterkt de bloeddrukverlagende werking.
De NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement geeft geen helder advies over de keuze tussen de verschillende angiotensine1-antagonisten, maar noemt losartan als voorbeeld van een angiotensine1-antagonist. Van de angiotensine1-antagonisten zijn nog geen generieke middelen beschikbaar. Losartan en valsartan lijken op grond van ervaring met deze middelen een goede keuze.

Bladnaam:
Tijdschrift voor praktijkondersteuning 2009, nummer 3

Literatuurverwijzingen:

Literatuur

1Farmacotherapeutisch Kompas http://www.fk.cvz.nl
2NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement. www.nhg.org.