Stimuleren en remmen

Het autonome zenuwstelsel is dat deel van het zenuwstelsel waar je als mens geen invloed op hebt. Het regelt allerlei processen in het lichaam, zoals de ademhaling, de hartfrequentie en de spijsvertering. Het autonome zenuwstelsel bestaat uit twee systemen, een deel dat afremt (parasympathicus) en een deel dat stimuleert (sympathicus). In rust overheerst de parasympathicus, bij activiteit de sympathicus. Als je bijvoorbeeld schrikt, klopt je hart in de keel, haal je diep adem en kijk je met grote ogen wat te doen. Dit is de zogenaamd fight or flight-reactie, bedoeld als reactie op alarm. Het is een reactie van het sympathische zenuwstelsel, waarbij de hartslag versnelt, de pompfunctie van het hart verbetert, de ademhaling verdiept, de pupil vergroot, kortom allemaal reacties die het mogelijk maken snel in actie te komen.
De prikkeloverdracht in het zenuwstelsel vindt plaats via receptoren (eiwitten). Daarbij komen neurotransmitters vrij op de plaats waar twee zenuwen elkaar treffen. Er zijn drie belangrijke types receptoren: alfareceptoren, bèta-1- en bèta-2-receptoren. Alfareceptoren zitten in de bloedvaten van onder andere de huid. Ze geven bij prikkeling een sterke constrictie van de bloedvaatjes. Bèta-1-receptoren zitten vooral in het hart, met name in de pacemakercellen van het hartspierweefsel. Bèta-2-receptoren zitten in het gladde spierweefsel van bronchiën, maagdarmkanaal en bloedvaten. Prikkeling van de bèta-1-receptoren geeft tachycardie (versnelling van de hartfrequentie) en toename van het hartminuutvolume. Prikkeling van de bèta-2-receptoren geeft onder andere verwijding van de bronchiolen, vermindering van slijm in de longen en vaatverwijding in spierweefsel, en verder stimuleert het de glycogenolyse (vrijkomen van glycogeen).
De bij het sympathische zenuwstelsel betrokken neurotransmitter is (nor)adrenaline. In analogie met de werking van de sympathicus leidt toediening van (nor)adrenaline aan een gezond persoon tot een toename van de hartfrequentie, een diepere ademhaling en een vasoconstrictie van de perifere bloedvaten.
[[img:285]]
Een geneesmiddel dat het sympathische zenuwstelsel stimuleert heet een sympathicomimeticum, een middel dat het sympathische zenuwstelsel remt een sympathicolyticum. Bètablokkers zijn bètasympathicolytica, dat wil zeggen dat ze de werking van de bètareceptoren van het sympathische zenuwstelsel remmen. Er zijn niet-selectieve bètablokkers, bijvoorbeeld propranolol, die zowel de bèta-1- als de bèta-2-receptoren remmen, en er zijn selectieve bètablokkers die vooral de bèta-1-receptoren remmen. Van deze laatste groep wordt gebruik gemaakt bij de behandeling van hypertensie, angina pectoris en hartfalen.
De werking van de bètablokkers is uit het voorgaande af te leiden: blokkade van bèta-1- èn bèta-2-receptoren kan leiden tot bloeddrukdaling, afname van het hartminuutvolume (en vertraagde geleiding in het hart), verminderde perifere circulatie en eventueel tot toename van bronchiale secretie, vernauwing der bronchiolen en remming van de glycogenolyse (hypoglykemie). Blokkade van alleen bèta-1-receptoren geeft een effect op het hart en de bloeddruk, maar heeft minder bronchiale effecten; aangezien ook het centrale zenuwstelsel bètareceptoren bezit, kan toediening van bètablokkers leiden tot bepaalde effecten in het centrale zenuwstelsel. Een middel als propranolol heeft meer lipofiele eigenschappen, dat wil zeggen meer affiniteit voor vetten in het lichaam. Propranolol penetreert hierdoor beter in het centrale zenuwstelsel dan hydrofiele (dat wil zeggen meer affiniteit met water) bètablokkers. Propranolol zal dus meer effect op het centrale zenuwstelsel hebben doordat het beter de bloed-hersenbarrière kan passeren en wordt dan ook gebruikt als middel tegen plankenkoorts en examenvrees.

Indeling bètablokkers

De niet-selectieve bètablokkers blokkeren de bèta-1- en bèta-2-receptoren. Deze middelen werken op het hart (bèta-1-receptor), maar ook op de ademhalingswegen (bronchoconstrictie) en op de regeling van de glucosespiegel in het bloed (remming van de glycogenolyse, zodat hypoglykemie minder snel wordt gecorrigeerd). Deze effecten zijn ongewenst bij patiënten met astma en diabetes. Daarom gebruikt men niet-selectieve bètablokkers liever niet bij hypertensiepatiënten. Sotalol daarentegen wordt wel veel gebruikt maar dan ter regulering van hartritmestoornissen zoals boezemfibrilleren. Sotalol heeft naast de bètareceptorblokkerende werking bijzondere eigenschappen. Het vertraagt de hartfrequentie doordat het de elektrische geleidingssnelheid door de hartspiervezel verlengt en daarmee de prikkelgeleiding vertraagt.
De selectieve bètablokkers werken voornamelijk op de bèta-1-receptoren en hebben daarom minder effect op de longen.

Opname en uitscheiding

De opname van de bètablokkers na orale toediening is goed. De afbraak vindt plaats in de lever, waarbij soms een werkzame metaboliet wordt gevormd. Dit zijn restproducten van de originele stof, die dezelfde werking hebben. De uitscheiding van bètablokkers vindt plaats via de nieren.
[[tbl:320]]
[[tbl:321]]
[[tbl:322]]

Bijwerkingen

De niet-selectieve bètablokkers en in hogere doseringen ook de selectieve kunnen benauwdheid en astma-aanvallen veroorzaken. Een andere bekende bijwerking is koude handen en voeten door vermindering van de perifere circulatie. Verder kunnen bètablokkers de geleiding in het hart beïnvloeden. (Dit is ook een bijwerking.) Bètablokkers kunnen bij met insuline behandelde diabetespatiënten provocatie van een hypoglykemie uitlokken; dit geldt nauwelijks voor de selectieve bètablokkers. Soms tredenvermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn, visusstoornissen en impotentie op.
Lipofiele bètablokkers (propranolol en metoprolol) kunnen de bloed-hersenbarrière makkelijker passeren dan meer hydrofiele bètablokkers (onder andere atenolol en sotalol). De lipofiele bètablokkers geven daardoor mogelijk sneller aanleiding tot depressie, angstige dromen en nachtmerries dan de hydrofiele bètablokkers. Huidreacties, zoals lokale roodheid, urticaria (netelroos), toename van psoriasis, en droge ogen kunnen optreden. Bètablokkers kunnen de gevoeligheid voor allergenen en de ernst van anafylactische reacties doen toenemen. Daarnaast kunnen ze de symptomen van hyperthyreoïdie en de sympathische verschijnselen van een hypoglykemische reactie (transpireren, hartkloppingen) maskeren.

Zwangerschap en lactatie

Zwangere en zogende vrouwen mogen geen bètablokkers gebruiken. Bij zwangerschapshypertensie is alleen labetalol een goede mogelijkheid.

Wanneer bètablokkers?

Bètablokkers zijn eerstekeuspreparaten bij angina pectoris en secundaire preventie na een myocardinfarct. Aangetoond is dat ze bij deze indicaties de kans op overleven vergroten. Er is discussie over de plaats die bètablokkers bij hypertensie zonder comorbiditeit moeten innemen. De laatste jaren zijn verschillende onderzoeken gepubliceerd waaruit je kunt afleiden dat andere middelen bij hypertensie zonder comorbiditeit een beter effect hebben.1 Zo is het beter de vroeger veelvuldig voorgeschreven bètablokker atenolol niet meer te gebruiken in verband met een gebrek aan effect.2

De verschillen zijn echter niet groot en het is aannemelijk dat behandeling met bètablokkers wel degelijk een gunstig effect heeft op harde eindpunten bij patiënten met hypertensie. Vooralsnog blijven bètablokkers middelen van eerste keus, naast diuretica bij hypertensie zonder comorbiditeit volgens de NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement.
De selectiviteit van bètablokkers is vooral belangrijk bij lage doseringen; bij hogere doseringen gaat de selectiviteit verloren. Bij vrijwel alle indicaties gaat de voorkeur uit naar een selectieve bètablokker.
De selectieve bètablokkers hebben minder bijwerkingen bij astma/COPD, diabetes mellitus, perifere circulatiestoornissen (als comorbiditeit) en bij rokers.3,4

Metoprolol is bij hypertensie en bij de secundaire preventie van een myocardinfarct een goede keus en heeft als voordeel dat het in grote klinische studies is onderzocht. Bij licht tot matig ernstig hartfalen kan toevoeging van de bètablokkers bisoprolol, carvedilol en metoprolol aan de standaardbehandeling met ACE-remmers, diuretica en eventueel digoxine de verslechtering van hartfalen doen afnemen en de mortaliteit verminderen. Omdat metoprolol verreweg de meest gebruikte bètablokker is, bespreken we dit middel hier uitgebreider.

Metoprolol

Metoprolol is verkrijgbaar als tablet van 50 mg en 100 mg en als tablet met gereguleerde afgifte van 25, 50, 100 en 200 mg metoprololtartraat. Metoprolol is een lipofiele, selectieve bètablokker. Het remt de prikkeling door adrenaline op het hart, waardoor het hartminuutvolume en het cardiale zuurstofverbruik afneemt. Ook vertraagt metoprolol de AV-geleiding en treedt een antihypertensief effect op.
Antihypertensieve werking: maximaal na zes weken. Na stoppen van een chronische therapie kan het effect nog vier weken aanhouden.

Kinetische gegevens

Maximale bloedspiegel 1,5 uur na inname. Passeert de bloed-hersenbarrière makkelijk. Halfwaardetijd 3,5 uur (1–9 uur), soms langer bij levercirrose. Tabletten met gereguleerde afgifte hebben een 2–4 maal zo lange halfwaardetijd.

Interacties

Metoprolol kan niet gecombineerd met calciumantagonisten zoals verapamil en diltiazem vanwege het risico van hypotensie, stoornissen in de prikkelgeleiding van de boezems naar de kamer (AV-geleiding), en insufficiëntie van de linkerventrikel. Alcohol verhoogt de bloedspiegel van bètablokkers, die in de lever worden gemetaboliseerd. Metoprolol wordt in de lever gemetaboliseerd door het leverenzym CYP2D6. Middelen die CYP2D6 remmen (zoals cimetidine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, kinidine en terbinafine) kunnen daardoor de bloedspiegel van metoprolol verhogen.
Digoxine en bètablokkers vertragen de AV-geleiding, en kunnen elkaars werking versterken. NSAID’s kunnen het bloeddrukverlagend effect verminderen. Mogelijk moet de dosering van insuline en orale bloedsuikerverlagende middelen worden aangepast.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beoordeling van het antihypertensief effect is pas na zes weken mogelijk. De selectiviteit neemt af met het hoger worden van de dosering. Controleer de polsslag bij instelling wekelijks gedurende 3 tot 4 weken. Verlaag de dosering als de hartfrequentie afneemt tot 50-55 slagen/min, staak toediening bij bradycardie (< 50 slagen/min). Staak de behandeling geleidelijk gedurende 1 tot 3 weken ter voorkoming van aritmieën of toename van angina pectorisklachten.

Dosering

Het instellen van de dosering gebeurt individueel; het is gebruikelijk bij hypertensie te starten met 50 mg tabletten met vertraagde afgifte per dag. Het maximale antihypertensieve effect wordt bereikt na 6 weken. Eventueel kan de huisarts de dosering aanpassen tot 100-200 mg eenmaal per dag; het maximum is 400 mg per dag. Ook kan de arts besluiten een ander antihypertensivum toe te voegen.
Bij ernstige leverfunctiestoornissen kan het noodzakelijk zijn de dosering te verlagen.
Bij lichte tot matige bronchospastische aandoeningen zal de huisarts niet hoger doseren dan 200 mg oraal per dag, in combinatie met een bronchusverwijdend middel.

Aanwijzingen voor de praktijk

In dit artikel bespraken we de specifieke kenmerken, (bij-)werking en (contra-)indicaties van bètablokkers. Voor algemene adviezen bij de behandeling van hypertensie verwijzen we naar de NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement.6

Wanneer bij hypertensie of bij normotensie na een myocardinfarct of bij angina pectoris behandeling met een bètablokker nodig is, heeft een selectieve bètablokker zoals metoprolol de voorkeur. Dit middel heeft een gunstig bijwerkingenprofiel en daarmee een grote toepasbaarheid. Bij de behandeling van hypertensie zonder comorbiditeit met geneesmiddelen gaat de voorkeur uit naar monotherapie met een thiazide of een bètablokker op grond van effectiviteit (aangetoonde verbetering van de prognose) en prijs. Bij comorbiditeit als angina pectoris, status na myocardinfarct of bij stabiel hartfalen en verder bij bijvoorbeeld tachycardie is metoprolol een goede eerste keus.
Controleer na start van de behandeling na 14 dagen op bijwerkingen als decompensatieverschijnselen of benauwdheid; dit geldt vooral voor ouderen en bij patiënten met lichte tot matige bronchospastische aandoeningen. Als 6 weken na start van behandeling voor hypertensie of na dosisaanpassing de streefwaarde niet bereikt is, kan men de dosering verhogen tot maximaal 200 mg metoprolol in één gift per dag of kan men een ander antihypertensivum toevoegen, bijvoorbeeld 12,5 mg hydrochloorthiazide of een lage dosis van een ACE-remmer als enalapril. Pogingen tot staken of verlagen van medicatie worden niet aangeraden.
[[tbl:323]]