Inleiding

Patiënten stellen vaak vragen over het nut van supplementen (extra vitaminen of andere preparaten), zeker als aan bepaalde supplementen in de media extra aandacht wordt besteed. Visolievetzuren, waaronder omega-3-vetzuren, kennen een uitgebreide reclame en marketing met allerlei claims op positieve gezondheidseffecten en vooral wat betreft hart- en vaatziekten.
Eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA) zijn omega-3-vetzuren, ofwel visolievetzuren. Dit zijn meervoudig onverzadigde vetzuren. Ze behoren tot de essentiële vetzuren en zijn noodzakelijk voor de normale ontwikkeling en de gezondheid van de mens. Ze komen voor in vis, maar zijn ook verkrijgbaar zonder recept als voedingssupplementen met geconcentreerde visolie.
Mogelijke werkingsmechanismen van omega-3-vetzuren zijn het verlagen van de triglyceridenconcentratie, een anti-aritmisch effect of een werking op de trombocytenaggregatie. Als zelfzorgmedicatie wordt door de fabrikant het dagelijkse gebruik van 1 gram met minstens 800 mg van beide belangrijke visvetzuren aanbevolen. Kunnen visolievetzuren werkelijk de sterfte aan hart- en vaatziekten gunstig beïnvloeden? Hebben ze een gunstig effect bij patiënten die al een hart- of vaatziekte hebben doorgemaakt, als secundaire preventie dus? Er zijn in de afgelopen jaren diverse onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van omega-3-vetzuren bij de preventie van hart- en vaatziekten.1-5 Het betreft enkele, elkaar gedeeltelijk overlappende, meta-analysen van gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van deze middelen op de secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Een meta-analyse is een statistische analyse waarbij de (samengevatte) resultaten van verschillende onderzoeken gecombineerd worden tot een ‘overall’ resultaat. De kwaliteit van de meta-analyse is afhankelijk van de kwaliteit van de oorspronkelijke onderzoeken.

Observationeel versus gerandomiseerd onderzoek

De hier besproken vijf meta-analysen zijn deels gebaseerd op dezelfde gerandomiseerde onderzoeken maar deels ook andere onderzoeken, zoals observationele onderzoeken. Het in- dan wel uitsluiten van bepaalde onderzoeken in een meta-analyse heeft te maken met de specifieke vraagstelling die aan de meta-analyse ten grondslag ligt en is medebepalend voor de uitkomst. Belangrijke keuzecriteria waren de duur van het gebruik van omega-3-vetzuren, het blinderen van de patiënten en onderzoekers en de duur van de onderzoeken. De gouden standaard voor het klinische geneesmiddelenonderzoek is het gerandomiseerde dubbelblinde (en eventueel placebogecontroleerde) onderzoek. We gaan nu eerst in op de verschillen tussen observationeel en gerandomiseerd onderzoek.’

Observationeel onderzoek

Bij observationeel onderzoek heeft de onderzoeker geen invloed op het beloop van de aandoening. Bij experimenteel onderzoek, zoals een gerandomiseerd onderzoek, wel. Daar wordt een interventie (bijvoorbeeld een geneesmiddel) omwille van het onderzoek ingezet bij patiënten met een bepaalde aandoening. Bij observationeel onderzoek observeert de onderzoeker het beloop van en verzamelt gegevens over de aandoening en in tweede instantie worden deze gegevens geanalyseerd. Het cohortonderzoek, het dwarsdoorsnedeonderzoek en het patiëntcontrole-onderzoek zijn veel gebruikte vormen van observationeel onderzoek.7 Een voorbeeld van observationeel onderzoek is onderzoek waarin de prognose van een aandoening wordt onderzocht. Welke deel van de patiënten met schildkliercarcinoom is na vijf jaar nog in leven? Hoeveel patiënten met diabetes mellitus ontwikkelen in de loop van de jaren een auto-immuun hypothyreoïdie?6

Gerandomiseerd onderzoek

Anders dan bij observationeel onderzoek wordt aan patiënten die deelnemen aan een gerandomiseerd onderzoek een medische interventie gegeven met onderzoek als doel. Het grote verschil met observationeel onderzoek is dat bij gerandomiseerd onderzoek het toeval bepaalt wie welke interventie krijgt. De randomisatie garandeert daarbij dat de groepen die vergeleken worden ook daadwerkelijk vergelijkbaar zijn en dezelfde basisprognose hebben.
Een belangrijk aspect van een gerandomiseerd onderzoek is het blinderen van onderzoeker en patiënt. Door het blinderen weten zowel de onderzoeker als de patiënt niet welke behandeling (de experimentele of de standaardbehandeling/placebo) de patiënt krijgt. Aangetoond is dat niet-geblindeerde gerandomiseerde onderzoeken het effect van een behandeling vaak overschatten.8 De gouden standaard voor het klinische geneesmiddelenonderzoek is het gerandomiseerde dubbelblinde (en eventueel placebogecontroleerde) onderzoek.6

Meta-analyse I

In deze meta-analyse1 uit 2012 werden 14 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken ingesloten, verricht tussen 1995 en 2010, met in totaal 20.485 patiënten (gemiddeld 63,4 jaar), die al een hart- en vaatziekte hadden doorgemaakt. De dagdosis visolievetzuren was gemiddeld 1,7 gram en als placebo werd meestal een plantaardige olie gebruikt en in enkele onderzoeken een niet-olieachtig product. De onderzoeksduur bedroeg gemiddeld twee jaar.
De omega-3-vetzuren bleken niet te leiden tot een statistisch significant verminderd risico op hart- en vaatziekten. En ook niet tot een lager risico op de uitkomstmaten plotse hartdood, hartinfarct, hartfalen, TIA en CVA. Er was wel een geringere cardiovasculaire sterfte (relatief risico RR 0,91; 95%-BI 0,84-0,99), maar dat was na uitsluiting van één methodologisch zwakker onderzoek niet meer aantoonbaar. Er was ook geen aantoonbaar effect op de preventie in subgroepen ingedeeld naar land van herkomst, kuststreek of binnenland, aard van de voorafgaande hart- en vaatziekte, al of niet gebruik van lipidenverlagende medicatie of bloedplaatjesaggregatieremmers, het gebruikte type placebo (al dan niet vetachtig), de duur van de behandeling en de dosis visolie.
Deze meta-analyse toonde dus geen gunstige werking van enkele jaren visolievetzurengebruik op de secundaire preventie van hart- en vaatziekten.

Meta-analyse II

De auteurs van deze meta-analyse2 gingen uit van dezelfde vraagstelling en gebruikten dezelfde methodiek als in de eerste meta-analyse, maar ze sloten behalve de genoemde 14 onderzoeken ook enkele onderzoeken in met als insluitcriterium patiënten met een geïmplanteerde defibrillator en enkele met gemengd primaire en secundaire preventie en ook niet-geblindeerde onderzoeken. Zo kwamen zij op 20 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 68.680 patiënten (gemiddeld 68 jaar). De dagdosis omega-3-vetzuren was gemiddeld 1 gram en de behandelduur gemiddeld twee jaar.
Er was geen statistisch verband aantoonbaar tussen het gebruik van visolievetzuren en een afname van totale sterfte ongeacht de oorzaak, plotse dood, hartinfarct en CVA. De sterfte aan hart- en vaatziekten was wel significant verlaagd (RR 0,91; 95% BI 0,85-0,98). Recenter onderzoek toonde vaker negatieve uitkomsten dan ouder onderzoek. Duur en dosis van het gebruik van visolievetzuren was niet van invloed. De invloed van lipidenverlagende medicatie werd in deze meta-analyse niet onderzocht.
Enkele jaren gebruik van omega-3-vetzuren was dus niet geassocieerd met minder sterfte of een lager cardiovasculair risico.

Meta-analyse III

In een meta-analyse uit 2013 werd ook het effect onderzocht omega-3-vetzuren op de preventie van plotse hartdood en ventriculaire ritmestoornissen.3
Er werden geen eisen gesteld aan de blindering in de onderzoeken en de vervolgperiode moest ten minste zes maanden zijn. De doseringen EPA varieerde in de onderzoeken van 0,72 tot 1,08 g/dag en van DHA van 0,5 tot 0,9 g/dag.
De resultaten van negen gerandomiseerde onderzoeken (waarvan er 5 ook in de eerste meta-analyse waren opgenomen, met 1 open en 1 enkelblind onderzoek) met in totaal 32.919 patiënten toonden dat omega-3-vetzuren geen statistisch significante effecten hebben op het verminderen van plotse hartdood of ventriculaire ritmestoornissen.3

Voedingssuppletie met omega-3-vetzuren blijkt dus geen effect te hebben op het risico op plotse hartdood of ventriculaire ritmestoornissen.

Meta-analyse IV

In deze meta-analyse werden onderzoeken ingesloten waarin het preventieve effect van omega-3-vetzuren van ten minste 1 g/dag gedurende minimaal één jaar werd onderzocht bij patiënten met bekende hart- en vaatziekte.4 Er werden 11 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken ingesloten (waarvan 9 ook in de eerste meta-analyse waren opgenomen) met in totaal 15.348 patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten.
Er was geen statistisch significant effect op overlijden ongeacht de oorzaak en evenmin op het voorkomen van CVA. De onderzoekers vonden wel statistisch significante effecten voor de preventie van overlijden door cardiale oorzaken (RR 0,68; 95%-BI 0,56-0,83), plotse dood (RR 0,67; 95%-BI 0,52-0,87) en hartinfarct (RR 0,75; 95%-BI 0,63-0,88), maar het onderzoek dat circa 75% van de patiënten leverde voor de analyse was een niet-geblindeerd onderzoek dat in de eerste meta-analyse niet is opgenomen.
De onderzoekers concluderen dat het langdurig gebruik van voedingssuppletie met hoge doseringen omega-3-vetzuren bij patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten mogelijk een positief effect kan hebben op het voorkomen van hartdood, plotse dood en hartinfarct.

Meta-analyse V

In de meest recent gepubliceerde meta-analyse werd onderzocht wat de bewijzen zijn voor aanbevelingen in cardiovasculaire richtlijnen om het gebruik van vetzuren te stimuleren.5 De auteurs verzamelden onderzoeken waarin het effect van vetzuren op coronaire ziekten werd onderzocht. Ze sloten zowel prospectieve observationele onderzoeken als gerandomiseerde onderzoeken in.
De resultaten van de analyse van de effecten van de omega-3-vetzuren in gerandomiseerd onderzoek (17, waarvan 14 dubbelblind) toonden dat ze geen statistisch significante relatie hebben met coronaire ziekten.
De auteurs concluderen dat de beschikbare gegevens het gebruik van grote hoeveelheden vetzuren, waaronder visolievetzuren, zoals aanbevolen in richtlijnen, niet ondersteunen.

Bespreking

De resultaten van de beschreven meta-analysen tonen over het algemeen geen gunstige werking van enkele jaren visolievetzurengebruik bij de secundaire preventie van hart- en vaatziekten. In twee meta-analysen werd een effect gevonden op het verminderen van de sterfte door hart- en vaatziekten, maar niet op de totale sterfte ongeacht de oorzaak.
Meta-analysen met onderzoeken van de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs, het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek, tonen geen preventieve effecten van visolievetzuren. Naarmate meer onderzoeken van een lagere wetenschappelijke categorie worden ingesloten, neemt de kans op positieve resultaten toe.
Geconcludeerd kan worden dat de resultaten van meta-analysen van onderzoeken met de hoogste categorieën van wetenschappelijk bewijs tonen dat visolievetzuren als onderdeel van de secundaire preventie van hart- en vaatziekte niet werkzaam zijn.
De patiënt die in het verleden een hart- of vaatziekte heeft gehad en die jou vraagt of het zin heeft om omega-3-vetzuren te gebruiken, kun je vertellen dat het gebruik van omega-3-vetzuren niet voorkomt dat hij overlijdt aan een hart- of vaatziekte. Overigens blijft het algemene voedingsadvies om meerdere keren per week vis te eten, overeind.